La mappatura genetica dei tratti microbici e dell'ospite rivela la produzione di lipidi immunomodulatori da parte di Akkermansia muciniphila nell'intestino murino

Nature Microbiology volume 8, pagine 424–440 (2023) Citare questo articolo

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Una correzione dell'autore a questo articolo è stata pubblicata il 27 marzo 2023

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Le basi molecolari dell’impatto della variazione genetica dell’ospite sul microbioma intestinale rimangono in gran parte sconosciute. Qui abbiamo utilizzato una popolazione di topi geneticamente diversificata e applicato strategie di genetica dei sistemi per identificare le interazioni tra fenotipi di ospite e microbi, comprese le funzioni microbiche, utilizzando metagenomica fecale, trascrizioni dell'intestino tenue e lipidi cecali che influenzano la dinamica microbo-ospite. La mappatura dei loci dei tratti quantitativi (QTL) ha identificato le regioni genomiche murine associate a variazioni nei taxa batterici; funzioni batteriche tra cui motilità, sporulazione e produzione di lipopolisaccaridi e livelli di lipidi derivati ​​​​da batteri e ospite. Abbiamo trovato QTL sovrapposti per l'abbondanza di Akkermansia muciniphila e livelli cecali di lipidi di ornitina. Studi di follow-up in vitro e in vivo hanno rivelato che A. muciniphila è una delle principali fonti di questi lipidi nell'intestino, hanno fornito prove che i lipidi dell'ornitina hanno effetti immunomodulatori e hanno identificato trascrizioni intestinali co-regolate con questi tratti, incluso Atf3, che codifica per un fattore di trascrizione che svolge un ruolo vitale nella modulazione del metabolismo e dell’immunità. Collettivamente, questi risultati suggeriscono che i lipidi dell’ornitina sono potenzialmente importanti per le interazioni A. muciniphila-ospite e supportano il ruolo della genetica dell’ospite come determinante delle risposte ai microbi intestinali.

Il microbioma intestinale svolge un ruolo fondamentale nella fisiologia dei mammiferi e nella salute umana1,2,3. Le esposizioni ambientali e la variazione genetica dell’ospite modulano la composizione del microbiota intestinale4,5,6 e contribuiscono all’ampio grado di variazione interpersonale osservata nelle comunità microbiche intestinali umane. I recenti progressi nelle tecnologie di sequenziamento e nei processi analitici hanno alimentato i progressi nella nostra comprensione dell’impatto della genetica ospite e del microbioma intestinale sulla salute. Studi sulla popolazione hanno rivelato associazioni tra tratto microbico genetico dell'intestino dell'ospite in coorti umane7,8,9,10,11 e topi12,13. Inoltre, gli studi che sfruttano le informazioni genetiche dell’ospite e la randomizzazione mendeliana hanno evidenziato connessioni tra il microbioma intestinale e altri tratti del complesso molecolare, inclusi i livelli fecali di acidi grassi a catena corta14, proteine ​​plasmatiche15 e isto-gruppo sanguigno ABO16 negli esseri umani. Tuttavia, la maggior parte di questi studi si sono concentrati sulla composizione microbica dell’organismo e attualmente esiste una grave lacuna nella nostra comprensione dell’impatto della variazione genetica dell’ospite sulla capacità funzionale del microbioma intestinale.

I metaboliti microbici sono nodi critici di comunicazione tra i microbi e l'ospite. Questi includono piccole molecole derivate da componenti alimentari (ad esempio, trimetilammina N-ossido)17 o sintetizzate de novo da microbi come vitamine18 e lipidi19. I lipidi, inclusi eicosanoidi, fosfolipidi, sfingolipidi e acidi grassi, agiscono come molecole di segnalazione per controllare molti processi cellulari20,21,22. I microbi intestinali non solo modulano l’assorbimento dei lipidi alimentari attraverso la regolazione della produzione e del metabolismo degli acidi biliari, ma sono anche un’importante fonte di lipidi e metaboliti precursori dei lipidi prodotti dall’ospite23,24. I lipidi associati alla membrana cellulare batterica sono importanti anche per le interazioni microbo-ospite19,25, sebbene la nostra comprensione del loro ruolo in queste dinamiche stia emergendo solo per i batteri intestinali.

Definire i principi generali che governano le interazioni microbo-ospite nell’ecosistema intestinale è un compito arduo. Gli studi genetici sui sistemi possono generare ipotesi che invocano processi e molecole che non hanno precedenti, che possono essere utilizzati per l’identificazione di geni, percorsi e reti alla base di queste interazioni. Per studiare le connessioni tra microbi intestinali, lipidi intestinali e variazione genetica dell’ospite, abbiamo sfruttato la coorte di topi Diversity Outbred (DO), una popolazione geneticamente diversificata derivata da otto ceppi fondatori: C57BL/6J (B6), A/J (A/J ), 129S1/SvImJ (129), NOD/ShiLtJ (NOD), NZO/HLtJ (NZO), CAST/EiJ (CAST), PWK/PhJ (PWK) e WSB/EiJ (WSB)26,27. Questi otto ceppi ospitano comunità microbiche intestinali distinte e mostrano risposte metaboliche disparate alla malattia metabolica indotta dalla dieta28. La popolazione DO è mantenuta da una strategia di outbreeding volta a massimizzare la potenza e la risoluzione della mappatura genetica. Abbiamo caratterizzato il metagenoma fecale, il trascrittoma intestinale e il lipidoma cecale nei topi DO ed eseguito analisi quantitative dei loci dei tratti (QTL) per identificare i loci genetici dell'ospite associati a questi tratti. Abbiamo integrato il QTL del microbioma (mbQTL) e il QTL del lipidoma cecale (clQTL) per scoprire le associazioni microbio-lipidiche e identificato i geni candidati espressi nell'intestino tenue distale associati a questi tratti di co-mappatura. Questi set di dati rappresentano una risorsa preziosa per interrogare i meccanismi molecolari alla base delle interazioni tra l’ospite e il microbioma intestinale.