Più alto

Nature Communications volume 14, numero articolo: 2824 (2023) Citare questo articolo

859 accessi

11 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

Per studiare come la variazione allelica naturale spiega la variazione quantitativa del sistema di sviluppo, abbiamo caratterizzato le differenze naturali nell'attività della nicchia delle cellule staminali germinali, misurata come dimensione della zona progenitrice (PZ), tra due isolati di Caenorhabditis elegans. La mappatura del collegamento ha prodotto loci candidati sui cromosomi II e V e abbiamo scoperto che l'isolato con una dimensione PZ più piccola ospita una delezione del promotore di 148 bp nel ligando di Notch, lag-2/Delta, un segnale centrale che promuove il destino delle cellule staminali germinali. Come previsto, l'introduzione di questa delezione nell'isolato con una PZ grande ha prodotto una dimensione PZ più piccola. Inaspettatamente, il ripristino della sequenza ancestrale cancellata nell'isolato con una PZ più piccola non ha aumentato, ma invece ridotto ulteriormente, la dimensione della PZ. Questi effetti fenotipici apparentemente contraddittori sono spiegati dalle interazioni epistatiche tra il promotore lag-2/Delta, il locus del cromosoma II e ulteriori loci di fondo. Questi risultati forniscono le prime informazioni sull’architettura genetica quantitativa che regola un sistema di cellule staminali animali.

La regolazione fine della proliferazione cellulare è un aspetto fondamentale dello sviluppo dell’organismo e dell’omeostasi dei tessuti, spesso coordinato da nicchie di cellule staminali. Anche piccole perturbazioni nell’attività della nicchia delle cellule staminali possono deregolamentare la crescita e il mantenimento dei tessuti provocando patologie1. La dissezione dei meccanismi genetici molecolari che regolano l'attività delle nicchie delle cellule staminali è quindi diventata uno degli obiettivi principali della ricerca biologica. Mentre gli studi genetici dello sviluppo sulla funzione della nicchia delle cellule staminali negli animali hanno svelato i meccanismi chiave di regolazione molecolare sottostanti, se e come l’attività dei sistemi di cellule staminali sia modulata dalla variazione genetica segregante nelle popolazioni naturali rimane in gran parte irrisolto. Se esiste, in che modo tale variazione allelica contribuisce alla variazione nell'attività della nicchia delle cellule staminali? I geni noti coinvolti nella segnalazione della nicchia delle cellule staminali ospitano questa variazione? E fino a che punto la variazione naturale nell’attività della nicchia delle cellule staminali può essere spiegata dagli effetti di singole varianti genetiche di grande effetto rispetto ai contributi poligenici di varianti di piccolo effetto? La maggior parte dei tratti quantitativi sono complessi e implicano un’architettura poligenica, con varianti genetiche che agiscono non solo in modo additivo ma anche in modo interattivo. Tale epistasi, chiamata anche interazioni gene-gene (G x G), corrisponde a interazioni non aggiuntive tra varianti alleliche in diversi loci genomici2. Sono state osservate una forte poligenicità ed epistasi per la maggior parte dei fenotipi quantitativi attraverso taxa divergenti3,4,5,6,7,8, ma la dissezione meccanicistica dettagliata di complesse interazioni epistatiche, inclusa l'epistasi di ordine superiore in cui interagiscono tre o più loci, rimane rara9,10 ,11,12,13,14,15. Sebbene sperimentalmente difficili da caratterizzare, le analisi genetiche molecolari e quantitative suggeriscono anche che le interazioni epistatiche diffuse sono alla base dei fenotipi dello sviluppo15,16,17,18,19,20,21,22,23,24. Tuttavia, finora, non ci sono informazioni su come le interazioni tra alleli naturali causino variazioni quantitative nei sistemi di cellule staminali animali.

I sistemi di cellule staminali germinali (GSC) sono fondamentali per lo sviluppo e la riproduzione dei metazoi, mantenendo le popolazioni di cellule germinali immortali in uno stato indifferenziato e integrando segnali genetici e ambientali per regolare la produzione di progenitori di cellule germinali1,25,26. La ricerca genetica e gli studi comparativi evo-devo hanno scoperto una diversità di sistemi GSC tra taxa distanti27,28,29, ma attualmente non è noto se le attività di questi sistemi mostrino variazioni quantitative nelle popolazioni naturali della stessa specie. L'analisi genetica genomica e dello sviluppo di specie strettamente correlate (ad esempio, all'interno del genere Drosophila o del genere nematode Caenorhabditis) indica che le caratteristiche principali, come le principali vie di segnalazione molecolare e le interazioni cellula-cellula, della nicchia GSC sono in gran parte conservate all'interno dei generi30, 31,32,33,34. Tuttavia, studi genetici sulla popolazione in Drosophila mostrano che i geni centrali delle GSC possono ospitare livelli sorprendentemente elevati di variazione allelica, anche all'interno delle specie, suggerendo che questi geni si evolvono rapidamente e spesso a causa della selezione positiva35,36,37. Pertanto, nonostante la loro importanza in un processo di sviluppo fondamentale, i geni regolatori delle nicchie GSC non sembrano essere vincolati dal punto di vista evolutivo. Ciò che rimane poco chiaro è il modo in cui la variazione allelica naturale osservata si traduce in variazione fenotipica, come l'attività di nicchia GSC.